理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中，由于工藝技術(shù)參數(shù)復(fù)雜，設(shè)備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性，因而得到的針劑外觀常常不盡如人意，往往會(huì)出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況，從而造成極大的經(jīng)濟(jì)損失。

下面我們來(lái)分析一下問(wèn)題產(chǎn)生的原因以及解決方法。

色差

色差的概念：是指藥品凍干后同一瓶或同一批產(chǎn)品的顏色產(chǎn)生不一致的現(xiàn)象。

色差產(chǎn)生原因及解決方案：

1、色差可能是由于藥物本身帶有顏色或冷凍后產(chǎn)生的顏色，如果存在中間部分顏色加深，可以通過(guò)調(diào)整冷凍干燥曲線，結(jié)合摻氣，打開制品水分通道，這樣可以很好地改善凍干制品的色差。

2、有些藥物在冷凍時(shí)隨著溫度的降低產(chǎn)生顏色的變化而形成的一種物理現(xiàn)象，制品的溫度預(yù)凍得越低越容易產(chǎn)生色差；采用準(zhǔn)確的方法測(cè)定制品的共晶點(diǎn)溫度，但是有許多凍干制品由于呈非晶體狀（如加入一定比例的緩沖鹽、蔗糖等二糖類），但凝固開始后，還需要不斷降低溫度才能繼續(xù)凝固，對(duì)于這樣的制品應(yīng)該以樣品*凍結(jié)的溫度為準(zhǔn)（坍塌溫度），設(shè)定制品預(yù)凍的保溫溫度為坍塌溫度基礎(chǔ)上降低5~10℃。
3、制品中的水分偏高或水分在制品中分布不均勻。解決辦法是采用慢凍且制品溫度不宜降低得太低，以低于共晶點(diǎn)溫度10℃為準(zhǔn)，升溫升華的方式采用均勻升溫升華的方式，不建議采用臺(tái)階升溫升華的方式，當(dāng)然，也可以對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整，增加骨架劑用量。
4、 樣品凍干過(guò)程熔融產(chǎn)生。解決辦法：改變凍干曲線，增加供熱量，使水分在一次升華階段基本干燥完成，注意真空度的控制和冷阱能達(dá)到的水平；或者在原凍干曲線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)解析干燥的時(shí)間，進(jìn)一步降低制品的水分；可能是處方中含有比較高比例的無(wú)機(jī)鹽、明膠等，明顯降低了共晶點(diǎn)，一次升華溫度太高，導(dǎo)致制品熔融。

分層

分層：上下部不均一，上松下緊，上半部分很疏松，幾乎不含水，下半部分比較致密，可能含水量較大。

產(chǎn)生原因及解決方案：

1、藥物的溶解度小，灌裝后的藥液由于放置太久，或因?yàn)樗幰涸跍囟认陆禃r(shí)會(huì)析出，并產(chǎn)生沉淀所致，可以通過(guò)加快冷凍速度或者降低溶質(zhì)含量達(dá)到要求。

2、采用臺(tái)階法升華方式，升華溫度（如果有摻氣，或摻氣方式）不當(dāng)，溫度跳躍太大，尤其是*階段大部分水還沒有*去除的條件下。解決方式是，*次升華溫度：一般我們?cè)O(shè)定一次干燥溫度與時(shí)間的方式。一次干燥溫度與時(shí)間具有相關(guān)性，達(dá)到的目的是為了使凍干制品95%左右的水分全部升華，我們會(huì)標(biāo)識(shí)1.5倍灌裝體積的水樣，當(dāng)1.5倍灌裝體積的水樣*升華后，就可以判斷一次干燥已經(jīng)完成，進(jìn)入二次解析干燥階段。
3、可能是由于壓縮機(jī)或真空泵在冷凍干燥過(guò)程中，儀器性能變差，表現(xiàn)為真空度不能下降的很理想，冷阱溫度不是很低（一般在冷凍干燥過(guò)程中冷阱溫度應(yīng)該低于-65℃）；解決方法是立即查找原因，對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行維修保養(yǎng)，更換關(guān)鍵部件，使其性能達(dá)到正?；?。

萎縮

萎縮:藥品與瓶子分開，藥品發(fā)生萎縮。

產(chǎn)生原因及解決方案：

1、 萎縮分為出箱萎縮和放置萎縮，出箱萎縮原因有很多，包括分層的所有情況。
2、 如果是放置萎縮，可能是水分偏高，解決辦法就是控制制品水分含量，進(jìn)一步降低水分含量。
3、如果本品復(fù)溶或臨床配比不存在問(wèn)題，有可能本品屬于非常難以凍干品種，產(chǎn)出合格樣品后，邊生產(chǎn)邊改進(jìn)。
4. 如果本品復(fù)溶或臨床配比存在問(wèn)題，從處方是否合理開始查找原因，如果處方與原研相同，就得必須調(diào)整冷凍干燥曲線了！

噴瓶

噴瓶：噴瓶是由于預(yù)凍時(shí)溫度沒有達(dá)到制品共熔點(diǎn)以下，制品凍結(jié)不實(shí)；或升華干燥時(shí)升溫過(guò)快，局部過(guò)熱，部分制品溶化成液體，在高真空度條件下，少量液體從已干燥固體表面穿過(guò)孔隙噴出而形成。

產(chǎn)生原因及解決方案：

1. 噴瓶現(xiàn)象的發(fā)生一般制品的共熔點(diǎn)較低，如：乳糖 屬于非晶體填充劑 共熔點(diǎn)溫度為-32℃；10%的葡萄糖 -27℃；海藻糖 屬于非晶體填充劑 共熔點(diǎn)溫度為-32℃ 等等，預(yù)凍時(shí)很可能凍不實(shí)，特別是在夏天或者凍干機(jī)性能不佳時(shí)（如壓縮機(jī)性能較差或壓縮機(jī)冷卻水溫過(guò)高時(shí)），按照通常的冷凍干燥曲線，如導(dǎo)熱油溫度達(dá)到-40℃，保溫3小時(shí)，很可能制品沒有*凍實(shí)。 噴瓶解決方案：嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度，如對(duì)于二糖類（共熔點(diǎn)溫度在-30℃以下，選擇的預(yù)凍溫度應(yīng)在-45℃，制品溫度應(yīng)該在-40℃以下，制品溫度達(dá)到-45℃），如凍干制品中含有緩沖對(duì)且固含量過(guò)高的品種，預(yù)凍溫度也需要足夠低，一般選擇原則是制品溫度低于共熔點(diǎn)溫度10℃以下，且必須保持一段時(shí)間，在產(chǎn)品凍實(shí)后，才能進(jìn)行升華操作；控制*次升華溫度，選擇的升溫方式為均勻升溫，且制品水線下降到底部前不宜設(shè)置導(dǎo)熱油溫度過(guò)高（一般導(dǎo)熱油溫度應(yīng)低于0℃，這樣可以保證制品水線下降到瓶底后制品溫度低于共熔點(diǎn)溫度）；對(duì)于這樣的品種，也可以采用反復(fù)降溫升華的方式加以解決。

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